ด่านศุลกากรมุกดาหารตั้งขึ้นเมื่อปี พ.ศ. 2462 โดยเริ่มต้นจากการเป็นด่านฝากอำเภอมุกดาหาร จังหวัดนครพนม มีนายอำเภอมุกดาหารทำหน้าที่นายด่านศุลกากรโดยตำแหน่ง ต่อมาปี พ.ศ. 2484 ได้มีกฎกระทรวงการคลัง(ฉบับที่ 10) ลงวันที่ 6 ธันวาคม 2484 กำหนดเขตด่านศุลกากรมุกดาหาร และกำหนดให้ด่านศุลกากรมุกดาหารเป็นท่าหรือที่สำหรับการนำเข้าและส่งออก ซึ่งของประเภทใด ๆหรือได้ทุกประเภท แต่ยังคงเป็นด่านฝากอำเภอมุกดาหารอยู่เช่นเดิม จนกระทั่งปี พ.ศ. 2485 กรมศุลกากรได้แต่งตั้งเจ้าหน้าที่ศุลกากรไปประจำปฏิบัติหน้าที่นายด่านศุลกากรมุกดาหาร แต่เนื่องจากยังไม่มีที่ทำการเป็นของตัวเอง จึงยังคงใช้ที่ว่าการอำเภอมุกดาหารเป็นที่ทำการชั่วคราว จนกระทั่งต่อมากรมศุลกากรได้เช่าที่ดินของวัดศรีมงคลใต้ อำเภอมุกดาหาร จังหวัดนครพนม แล้วสร้างที่ทำการด่านศุลกากรมุกดาหารขึ้นเมื่อปี พ.ศ. 2486 นับเป็นด่านศุลกากรแห่งแรกและเป็นแห่งเดียวที่มีอาคารด่านศุลกากรอยู่ในบริเวณวัด
จนถึงปี พ.ศ. 2531 กรมศุลกากรได้รับการจัดสรรที่ดินราชพัสดุส่วนหนึ่งรวมกับที่ดินของราษฎร ที่ยกให้อีกส่วนหนึ่ง มีเนื้อที่รวมกันประมาณ 6 ไร่ ตั้งอยู่ที่ บ้านนาโปน้อย ตำบลมุกดาหาร อำเภอเมือง จังหวัดมุกดาหาร (จังหวัดมุกดาหารตั้งขึ้นเมื่อ ปี พ.ศ. 2525 โดยแยกตัวมาจากจังหวัดนครพนม) จึงได้ทำการก่อสร้างด่านศุลกากรแห่งใหม่ และได้แล้วเสร็จเมื่อวันที่ 1 มิถุนายน 2534 ทำพิธีเปิดใช้อย่างเป็นทางการเมื่อวันที่ 18 มกราคม 2536 และได้ใช้เป็นที่ทำการมาจนถึงปี พ.ศ. 2555
วันที่ 14 กันยายน 2555 ด่านศุลกากรมุกดาหารได้ทำพิธีเปิดอาคารที่ทำการด่านศุลกากรมุกดาหารแห่งใหม่ โดยได้รับเกียรติจาก นายทนุศักดิ์ เล็กอุทัย รัฐมนตรีช่วยว่าการกระทรวงการคลัง ให้เกียรติเป็นประธานในพิธีเปิดอาคารด่านศุลกากรมุกดาหารแห่งใหม่ ได้รับการสนับสนุนงบประมาณการก่อสร้างภายใต้แผนปฏิบัติการไทยเข้มแข็ง 2555 ของกลุ่มจังหวัดภาคตะวันออกเฉียงเหนือ 2 (สกลนคร นครพนม มุกดาหาร) วงเงินงบประมาณ 148,248,000 บาท
อาคารที่ทำการด่านศุลกากรมุกดาหารแห่งใหม่
อาคารที่ทำการด่านศุลกากรมุกดาหาร (อาคารที่ทำการแห่งเก่า)
ด่านพรมแดนมุกดาหาร (สะพานมิตรภาพ 2)
ด่านพรมแดนมุกดาหาร ท่าเทียบเรือท่าข้าม เทศบาลเมืองมุกดาหาร
